Nat Commun：一种特殊的分子疗法或有望治疗人类小细胞肺癌

目前针对人类小细胞肺癌（SCLC，small cell lung cancer）的治疗方法很少，这或许就强调了开发创新性治疗手段的必要性，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“A telomere-targeting drug depletes cancer initiating cells and promotes anti-tumor immunity in small cell lung cancer”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过对小细胞肺癌临床前模型进行研究后发现，一种特殊的分子或能杀灭肿瘤细胞并引发机体免疫反应；相关研究或有望帮助开发治疗人类小细胞肺癌的成功疗法。

在美国，小细胞肺癌是人群癌症相关死亡的主要原因，研究者Esra A. Akbay教授说道，如今我们拥有了一种让人兴奋的新药，其或能靶向治疗一种非常难以治疗的疾病。本文研究标志着科学家们朝着可能重塑小细胞肺癌患者标准化护理方向迈出的重要一步。预计到2024年，美国将会有3.2万例新发小细胞肺癌患者，其是一种致死性的癌症类型，患者往往能接受的疗法选择非常有限，尽管小细胞肺癌肿瘤最开始会对疗法产生反应，但其具有高度转移性且更趋向于对疗法耐受，能成功躲避宿主机体免疫系统的攻击。

科学家们认为，对疗法的耐受性部分与这些肿瘤中癌症起始细胞（CICs，cancer-initiating cells）的丰度有关，而CICs反过来又会增加小细胞肺癌细胞的总量，并驱动其向其它器官的迁移和扩散，CICs还能产生端粒酶（一种保护端粒的酶类），其是DNA序列末端的保护帽状结构。随着时间推移，正常细胞往往会因端粒的缩短而死亡或衰老，然而在癌细胞中，端粒酶能帮助癌细胞维持端粒的长度，从而延长癌细胞的寿命并发生转移。

一种特殊的分子疗法或有望治疗人类小细胞肺癌

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44861-8

这项研究中，研究人员通过联合研究设计出一系列利用靶向端粒的分子6-硫代-2’-脱氧鸟苷（6TdG，6-thio-dG，6-thio-2'-deoxyguanosine）并进行了一系列测试，当进入血液后，6TdG分子就会快速进入肿瘤细胞并在其中损伤端粒，引起细胞死亡，同时保护健康细胞不受损伤。

研究者Akbay解释道，目前我们很难设计出影响癌细胞DNA的疗法，因为大多数时候其对于机体产生免疫细胞和血细胞的骨髓细胞都是有毒性的，但在治疗剂量下，6TdG分子对于机体健康细胞是无毒性的。目前研究人员在体外和小鼠模型中测试了6TdG分子的治疗效果，结果发现，其能抑制小细胞肺癌细胞的生长，即使对于那些对化疗产生耐受性的癌细胞依旧如此。

这种药物分子对于肿瘤免疫微环境有着积极的影响效应，研究者发现，6TdG分子能促使小鼠机体的小细胞肺癌被机体免疫系统发现，同时还能增加T细胞和自然杀伤性细胞的招募，并减少能促进肿瘤生长的骨髓细胞的存在。在免疫系统完整的小鼠机体中，研究人员发现，6TdG分子活能促使小细胞肺癌细胞对放疗变得敏感。

综上，本文研究结果强调了6TdG分子的免疫增强和癌症转移减少的效应，并采用了一系列互补的体外和体内小细胞肺癌临床前模型来为小细胞肺癌的治疗提供一种潜在有效的手段。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Eglenen-Polat, B., Kowash, R.R., Huang, HC. et al. A telomere-targeting drug depletes cancer initiating cells and promotes anti-tumor immunity in small cell lung cancer. Nat Commun 15, 672 (2024). doi：10.1038/s41467-024-44861-8